文部科学省　ターゲットタンパク研究プログラム

研究課題

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メタボリックシンドローム・糖尿病の鍵分子アディポネクチン受容体AdipoR／AMPK／ACCタンパク群の構造解析とそれに基づく機能解明及び治療法開発

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我が国の死因の第1位にある心疾患や脳血管疾患は、メタボリックシンドローム（MS）や糖尿病が主要な原因となっています。私たちは、MSや糖尿病が起こるしくみを長年にわたって研究してきており、アディポネクチンの欠乏・作用低下が大きな原因の一つであることを突き止めました。

アディポネクチンは脂肪組織から分泌される「善玉物質」で、肝臓や骨格筋での脂肪の燃焼を促します。肥満により脂肪組織が肥大するとアディポネクチンの分泌・作用が低下し、それに伴って脂肪の蓄積を促す悪玉物質が分泌されるようになり、それがMSや糖尿病につながるのです（p.4参照）。

アディポネクチンが肝臓や骨格筋などの細胞膜にあるアディポネクチン受容体（AdipoR）に結合すると、細胞内ではAMPKKがAMPKという酵素をリン酸化・活性化して脂肪の燃焼を促します。AdipoRを発見したのも、AMPKを介して脂肪の燃焼が起こることを明らかにしたのも、私たちです。

本課題では、AdipoR、AMPK、ACCをおもなターゲットとして、立体構造を明らかにし、はたらきを制御する物質を見つけてMSや糖尿病の治療薬開発につなげることを目標にしています。

すでに私たちは、オスモチンという天然物質が、AdipoRに結合し、AMPKを活性化させることを見いだしています。オスモチンは、アディポネクチンの100分の1程度の濃度で同程度の作用を発揮するので、薬の手がかりとして重要です。このため、AdipoRの構造を解析し、オスモチンが結合する場所を明らかにしたいと考えています。AdipoRは解析の難度が非常に高いものですが、さまざまな工夫をして取り組みます。

AMPKは3種類のパーツからなる複合体で、各パーツの比率が正しい複合体を得ることが困難ですが、その点を克服して構造を解析し、この酵素の活性を高める物質を探索します。一方、ACCは脂肪を燃焼させるのではなく、合成するはたらきの酵素です。AMPKはこの酵素のはたらきを抑えることで、脂肪の燃焼を促しています。このため、ACCの構造解析を行い、はたらきを阻害する物質を見つけたいと考えています。